一例日本猕猴乙胺嘧啶中毒的病例分析
一例日本猕猴乙胺嘧啶中毒的病例分析
  • 异类宠物
  • 2018-12-04 15:42:15
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  • 胺嘧啶是目前应用最为广泛的防虐和抗弓形虫药物,其作为二氢叶酸还原酶抑制剂,能够有效阻断弓形虫和疟原虫的叶酸代谢途径,从而发挥其药理作用

    乙胺嘧啶是目前应用最为广泛的防虐和抗弓形虫药物,其作为二氢叶酸还原酶抑制剂,能够有效阻断弓形虫和疟原虫的叶酸代谢途径,从而发挥其药理作用[1]。但其毒性较大,治疗量和中毒量之间范围较小,且具有高度的蓄积性,故用药过量或长期应用均易导致乙胺嘧啶中毒,从而导致叶酸缺乏,使患病动物出现无力、食欲不振,口腔及胃肠道炎症,白细胞,血小板及全血细胞减少,巨幼红细胞性贫血以及肝脏等器官的损伤[2]。发生该病时,其治疗主要原则为:立刻停止用药并同时进行催吐(中毒早期),若发生惊厥或者脑水肿时可应用相关的药物静脉注射已达到治疗作用;而在产生贫血或全血细胞减少时,则可进行输血并补充定量的叶酸和维生素B12;出现其他症状时进行对症治疗。本篇文章就一例日本猕猴乙胺嘧啶中毒的治疗过程及体会进行整理分析,简述该病的发生与治疗。
    1.病例介绍及诊疗
    1.1 病例基本信息及病史

    日本猕猴,体重3kg,7 月龄,主述:于2018 年6 月4 日出现行走缓慢无力,食欲略有下降,精神稍有不佳,自行测量体温40.1℃;主人通过自主渠道了解怀疑感染弓形虫,并自主喂食阿奇霉素及乙胺嘧啶进行治疗,喂食剂量约:阿奇霉素30mg 每天,一天两次;乙胺嘧啶约20mg 每天,一天两次;连用7 天,用药后情况无明显好转;
    2018 年6 月10 日发现该猴情况恶化,精神不振,食欲废绝,呕吐,行动迟缓无力,故带来我院进行治疗。
    1.2 临床检查
    体格检查:整体体况偏瘦,被毛粗糙,嗜睡,体温37.7℃,呼吸频率31 次/分;触诊四肢无明显疼痛异常,听诊无明显心杂音;躯干腹部散在分布面积大小不同的紫癜。
    常规采血后进行血常规检查及血液生化检查。
    血常规结果见表1,RBC、HGB 和HCT 显著下降提示该猴贫血,
    而同时MCH、MCHC、RDW-CV、RDW-SD 升高,而PLT 和PCT 降低提示可能骨髓存在损伤,导致血小板生成障碍,故根据以上结果该猴可能存在再生障碍性贫血。WBC、Neu 和Lym 显著减少提示可能存在多种情况,如严重感染早期,药物作用或骨髓异常。PLT、MPV同时降低提示可能骨髓造血功能衰竭。

    血清生化结果显示:总蛋白增加,可能与食欲不振,脱水有关;
    其他指标无明显异常。
    1.3 诊断

    结合病史,该猴过量服用了乙胺嘧啶;临床检查发现该猴整体体况不佳且躯干存在紫癜,同时血常规显示该猴存在严重再生障碍性贫血,骨髓造血功能损伤;故综合病史、临床症状和检查结果,初步诊断为乙胺嘧啶中毒导致骨髓受损。
    1.4 治疗及预后
    就诊当天开始进行输液治疗,补充脱水,维持正常需要量的同时应用常规升白细胞药物;并加强体内循环代谢,提高肝脏和肾脏代谢解毒能力;同时补充叶酸及维生素B12,减轻由于乙胺嘧啶导致的叶酸缺乏。经过两日治疗后动物无明显好转,复查血常规,白细胞略有上升,仍贫血严重且整体情况不佳;治疗4 天后动物精神食欲略有好转,但阴道脱出约1cm,且伴有出血,略微调整用药后继续治疗;治疗8 天后出现恶病质,整体无力且躯体发臭,口腔及眼睑外翻肿胀溃烂;治疗第10 天时由于疾病进一步发展该猴医治无效死亡。
    1.5 病例剖检
    该猴死亡后经过与主人协商,主人同意剖检,查看内脏个器官是否存在实质性病变。

    经过剖检仅可见肾脏皮质部分及皮质和髓质交界处有充血(图1),其余各脏器无肉眼可见异常(图2-5)。

    根据剖检结果,除肾脏外,各内脏器官均无肉眼可见实质性损伤,
    进一步确定了最初的诊断:乙胺嘧啶中毒导致骨髓受损。
    2.分析与讨论
    2.1 乙胺嘧啶的毒理作用
    乙胺嘧啶是一种近似于氨基吡啶的叶酸拮抗剂,它通过抑制二氢叶酸还原酶从而抑制二氢叶酸向四氢叶酸的转化。在兽医临床上,乙胺嘧啶经常用于治疗小动物的弓形体病(与磺胺药物联合使用),并且有相关的研究表明乙胺嘧啶可以对人类的各种癌细胞具有一定的抑制作用[3],所以近年来该药的应用越来越广泛,但同时有关其毒性
    的报道也越来越多。关于该药的药代动力学数据,在兽医临床上暂时处于空白,在人,口服乙胺嘧啶后能够完全吸收,并且主要分布于肾脏、肝脏、脾脏和肺脏等组织,且能够通过血脑屏障。
    在长期应用该药的过程中,人医临床关于乙胺嘧啶中毒的病例时有报道,但目前为止还没有关于动物过量使用乙胺嘧啶的急性毒性反应的相关报道。但有相关的研究表明,对于小动物而言,服用过量的乙胺嘧啶可以导致厌食、抑郁、呕吐,萎靡不振及骨髓病(贫血、血小板减少症、白细胞减少症),并且存在潜在的致畸性[4,5]。
    2.2 疾病的确诊
    虽然几年来乙胺嘧啶中毒性病例的报道时有发生,但在兽医临床仍然没有相关的报道出现,这为本病的诊疗带来一定的困难,本病例最终确诊为乙胺嘧啶中毒导致骨髓受损的主要依据有以下几点:
    首先根据病史,该猴日常饲喂的日粮主人有较为严格的控制,日粮组成主要是适量的水果、窝窝头以及偶尔的面包虫,所以在日粮组成上不存在其他可以导致该病的因素;而且根据主人叙述,主人自主喂食的乙胺嘧啶的量严重超过相关研究给出的安全范围。Imarn 等人在2016 年的相关报道显示,在人医临床应用乙胺嘧啶治疗疟疾时,乙胺嘧啶的治疗剂量为25mg/周[6,7]。而在本病例中,乙胺嘧啶的应用剂量为20mg/天,并且连用七天,所以在该病例中乙胺嘧啶的剂量要远远大于相关报道的推荐安全剂量;此外,根据相关的临床症状及化验结果,该病例中表现出的严重贫血和全血细胞降低同样符合乙胺嘧啶中毒的临床症状,而治疗后期出现的口腔黏膜的溃疡和唇裂也有相关的文献报道指出这是灵长类叶酸缺乏的临床表现[8]。并且在最后的
    死亡剖检中各脏器无肉眼可见异常。所以根据以上几点,可以合理的判断该病是由于乙胺嘧啶的过量服用而导致中毒,进而导致骨髓受损。
    而本病的确诊在一定程度上填补了兽医临床关于乙胺嘧啶中毒方面的空白,为后续的相关研究提供一定的临床依据。而通过本病的确诊,我们也应该更加重视临床诊疗过程中的问诊,对于病史的详细了解有时可以使我们的临床工作事半功倍。
    2.3 治疗过程中常规指标的监测
    患病动物的血常规和体温虽然是临床最基础的两个检查项目,但在一定程度上却能直接反应我们用药的治疗效果并在日后我们对疾病进行总结是提供良好的依据。在本病例中,我们统计了治疗过程中白细胞、红细胞和动物体温的变化(图6、图7)从而来验证我们的治疗效果。
    就白细胞而言(图6),虽然在治疗过程中在反复的上升下降,但就整体而言,通过用药治疗后其仍然有了较为明显的提高,但却始终无法恢复到正常范围并且处于稳定。而出现这种情况的原因一方面是由于疾病与机体处于损伤和抗损伤的状态,另一方面白细胞整体情况的上升说明了我们治疗用药的有效性,但同时也在一定程度上反应了我们治疗用药仅仅针对症状本身,而无法从根本上祛除病因,疾病并未处于稳缓的恢复期。针对本病而言,如何从根本上排除乙胺嘧啶的毒性反应,并修复受损的骨髓可能是本病治疗成功与否的关键,故此这也是本病在治疗过程中的局限性之一,仅仅对症,不能做到针对病因。

    而针对红细胞的变化(图6),通过曲线我们可以明显的观察到其整体趋势处于下降状态,说明我们针对贫血的治疗并没有起到良好的效果,骨髓的受损严重的影响了机体的造血功能,同时叶酸和维生素B12 的缺乏也导致了造血功能的降低。而据相关的文献报道[9],对于猕猴和狐猴而言,无论是缺铁性贫血亦或是叶酸缺乏性贫血,在治疗过程中无论是静脉注射还是口服,其在用药过程中都极易产生耐药性,从而对于造血的促进作用大大降低。所以在猕猴和狐猴治疗过程中要尤其注意血常规的观察,从血常规的观察来判断我们的用药是否能够起到良好的效果。

    综合观察图6,从白细胞和红细胞的整体趋势而言,治疗的第五天为一个转折点,在此之前白细胞整体呈现上升趋势,而红细胞则整体呈现下降趋势,之后则两者均在一定范围内波动,可以在一定程度上体现疾病损伤与抗损伤的过程。但就本病例而言,我们的治疗虽然具有一定的疗效,但疾病仍然在进一步的发展。
    机体的体温是物质代谢转化为热能的产物,而保持恒定的体温是保证新城代谢和生命活动正常进行的必要条件,所以体温能够反映一个动物体整体的物质代谢情况。

    从上图7 中我们可以明显的观察到从治疗第一天开始该猴的整体体温均低于正常值,并且在治疗过程中虽然有过短暂的回升,但整体趋势仍然是一直下降,说明在治疗过程中该猴的整体新陈代谢一直处于较低并且整体处于下降的状态。而这一方面反映出我们在治疗过程中对动物机体的代谢促进不足,另一方面也说明该猴整体状态较差,自身不能维持较为稳定的新陈代谢,从而造成体温过低,乃至最后的代谢循环衰竭。
    综上所述,白细胞、红细胞以及动物体温的监测不仅仅能够反应我们当时的治疗情况,同样能够在一定程度上给予我们足够的警示,反思我们的用药方案是否合理,尤其对于临床异宠而言,可能其微小的生理学差异就可能决定疾病的发展。
    2.4 诊疗过程中存在的不足与思考
    在该病的诊疗过程中,虽然随时的监测了血常规及体温的变化,但此两者并不能足以作为“金标准”来确诊该病,而由前所述,该病的确诊主要是对于病史的了解以及临床症状和检查结果三者的结合。所以针对该病的诊疗过程,总结出以下的不足:

    首先,该病初始怀疑为骨髓受损时,应进行骨髓穿刺镜检,以此来判断骨髓的造血功能。通过穿刺镜检更能直观的体现骨髓的状态,是否收到损伤或抑制,而本次诊疗过程中未能进行骨髓穿刺。主要原因如下:日本猕猴虽然可以作为异宠饲养,但其不同于常见犬猫,其本身对应激更为敏感,Suzuki J 等人在2002 年的研究采用血浆皮质醇水平来评估猕猴的应激水平,结果显示当猕猴遭遇到静脉穿刺时,其血浆皮质醇水平会显著增加[10]。故考虑骨髓穿刺的操作可能造成应激性死亡,所以未能进行骨髓穿刺;此外,该猴处于幼年期,体重体积较小,并且前来就诊时整体状态不佳,恐对骨髓穿刺不耐受。
    其次,该病在治疗过程中对于贫血类型的判定尤为重要,初始诊断时怀疑乙胺嘧啶中毒,而乙胺嘧啶中毒性贫血主要因为叶酸、维生素B12 缺乏而导致的巨幼红细胞性贫血;而在本病例中,根据血常规结果分析,该猴属于再生障碍性贫血,由于骨髓受损或抑制导致。所以在本病例治疗中适量的补充叶酸和维生素B12,其目的在于弥补预防可能由于乙胺嘧啶导致的叶酸和维生素B12 缺乏。
    在本病治疗过程中针对骨髓受损或抑制并未针对性进行用药,仅仅使用糖皮质激素药物,故治疗效果不佳,这也是本病在治疗过程中的不足之一。针对再生障碍性贫血,目前应用最为普遍的治疗方法是强化免疫抑制,但治疗效果一直不佳[11]。而近期的相关研究结果显示,Eltrombopag(EPAG)是一种血小板生成素受体激动剂,现已成为治疗获得性再生障碍性贫血的最新治疗药物[12]。所以针对兽医临床而言,我们在日常诊疗过程中应时刻关注最新前沿研究,以获得最新资讯和技术,从而不断提高自我诊疗水平的同时也能够掌握最新的药物信息。
    3.总结
    乙胺嘧啶作为广泛应用治疗弓形虫(与磺胺嘧啶合用)和疟疾的用药,虽然在兽医临床未见有中毒性病例的报道,但是其药理毒性仍然不可忽略。本文分享的病例在一定程度上为填补了兽医临床乙胺嘧啶中毒性病例的空白,虽然预后不佳,但仍然在一定程度上为后续的相关报道奠定了临床基础。
    其次,在这类疾病的诊断过程中,我们不仅仅要靠临床检查,更为重要的是病史的调查,其次要根据实际情况决定是否进行骨髓穿刺,从而直观的观察骨髓状态,更有利于疾病的诊断。而在治疗过程中,临床兽医需要不断的根据动物状态调整治疗用药,同时也需要关注动物疾病的最新治疗进展,以此提高自我诊疗水平。
    总之,作为临床兽医,不仅仅不要我们严谨的精神,更需要我们积极的探索与自主的学习,从而不断提高自我水平,为兽医临床诊疗水平的提高奉献自我微薄之力。
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