2012ACVIM犬自发性肾上腺皮质机能亢进诊断的共识声明
2012ACVIM犬自发性肾上腺皮质机能亢进诊断的共识声明
  • 肝肾科
  • 2018-06-22 13:17:40
  • 来源: 王璐1,李格宾1* (中国农业大学动物医院住院部)
  • 本文概述了ACVIM关于诊断犬自发性肾上腺皮质机能亢进的共识声明。对肾上腺皮质机能亢进的诊断应以病史和体格检查为基础,只有在出现肾上腺皮质机能亢进的相关症状时才有必要进行内分泌的筛查。

    摘要:本文概述了ACVIM关于诊断犬自发性肾上腺皮质机能亢进的共识声明。对肾上腺皮质机能亢进的诊断应以病史和体格检查为基础,只有在出现肾上腺皮质机能亢进的相关症状时才有必要进行内分泌的筛查。但是没有任何一个筛查试验或者鉴别诊断可以完全确诊,影像学检查也只能起到辅助作用。近几年人们对于肾上腺皮质机能亢进的诊断意识逐渐增强,因此发现越来越多的轻微症状。研究小组认为鉴于该疾病的临床表现以及检测技术等方面的改变,应重新建立该病检测试验的参考范围。皮质醇前体以及性激素对潜在的肾上腺皮质机能亢进的作用机制仍不明确。

    关键词:肾上腺皮质,库兴氏综合征,犬,垂体

    1.提示HAC诊断的临床表现

    诊断肾上腺皮质机能亢进(HAC)应当以病史以及体格检查为基础。只有当病犬出现HAC的相关症状时才有必要做进一步的内分泌检查。研究小组认为,由于目前对HAC的重视,犬在疾病发展的早期就可以被发现。因此,就诊时的临床症状都非常轻微,临床症状以及体检异常的发现的流行率也较几十年前有所下降。

    表1列出HAC相关临床症状以及体格检查结果。只有犬出现下表中一个或多个最常见的临床表现时,才有必要进一步的确诊[1,10]。如果只表现多饮多尿或者是脱毛等皮肤变化时,通常情况提示为内分泌疾病[11],但如果皮肤专科医生碰到上述症状的病例,诊断结果可能有所不同。没有这些异常表现并不能排除患病的可能,但是异常的临床表现越多,采取进一步检查的必要性越大。如果犬出现下表中较常见的临床表现,则需要其他诊断信息的支持再进行筛查试验。

    表 1.犬早期肾上腺皮质机能亢进临床表现的发病频率


    HAC较少见的临床症状包括乏情和睾丸萎缩,韧带松弛导致撕裂以及跛行[12],面神经麻痹以及假性肌强直[13,14]。严重的多尿,尿路感染或两者皆有时都可能导致漏尿,特别是睡眠中的犬,畜主会误以为是尿失禁。高凝状态可能导致血栓栓塞,通常血栓会涉及肺部血管并引起呼吸困难[15.16]。皮质醇介导的胰岛素抵抗可能会促发糖尿病并影响机体对外源性胰岛素的应答[17,18]。如果病犬最先出现的是较常见的临床症状,那么详细的病史询问以及体格检查和常规实验室检查可为疾病诊断提供重要的依据。多数情况下,若犬没有出现表1以及表2中的相关异常,则判定该犬未患HAC。

    上述这些临床表现有可能继发于垂体或者肾上腺肿瘤。一个大的垂体肿瘤有可能引起神经症状(垂体大腺瘤综合征),包括食欲不振、厌食、昏睡、转圈、踱步、共济失调以及行为异常。10%-25%的犬在诊断为HAC以后发展为垂体大腺瘤综合征。在出现神经症状之后进行CT或者MRI扫查时,如果发现大的垂体团块则有必要进行HAC的检查。肾上腺癌可能侵袭膈腹静脉和/或后腔静脉,进而导致腹膜后腔出血、出血性贫血以及腹痛,或者形成肿瘤血栓进而导致腹水或者后肢瘫痪[19,20]。

    影像检查意外发现犬有肾上腺肿物,并且伴有其他症状比如呕吐时,通常建议做HAC的检查。病史、体格检查、血常规和尿液检查的结果通常(但不总是)为HAC确诊提供依据,如果出现相关异常需及时进行HAC检查。由于肾上腺肿瘤要进行围手术期管理,因此在肾上腺切除术前必须筛查HAC。

    血常规(CBC)、生化、尿检、尿蛋白肌酐比值以及血压的检测结果会进一步辅助诊断HAC(表2)。表2罗列的异常不能用于确诊,也不可用排除诊断。HAC犬的胆汁酸浓度可能会轻微上升,但HAC与胆囊粘液囊肿的因果关系尚不明确。出现表1症状的犬在B超中发现双侧肾上腺肿大或肾上腺肿瘤则进一步说明该犬有必要进行HAC的筛查。然而对于肾上腺大小正常的病例也不排除患HAC的可能。

    表2  犬肾上腺皮质机能亢进常见实验室诊断异常[1-11,111,113]


    理想状态下,在犬患有严重疾病时要避免HAC的检查,因为许多疾病会影响HAC的检查结果[21,22]。应在并发病治愈或者得到控制时再进行HAC的检查,但仍需考虑并发病可能造成的影响。

    1.1小结

    需进行HAC诊断性检查的指征包括:

    1)病史及体格检查,相关的临床症状越多, HAC患病可能性就越大。生化、CBC、尿检、尿蛋白肌酐比值和血压本身都不是进行HAC检查的指征。

    2)垂体大腺瘤。

    3)患有糖尿病的犬在排除人为因素和其他因素造成的胰岛素抵抗后,血糖仍持续控制不良。

    4)肾上腺肿物。

    5)持续高血压(研究小组对于此观点并未达到统一意见,有些医生并不会在仅有此项异常时进行HAC检测)。

    2.HAC筛查试验

    没有任何一种方法能够完全确诊HAC。阴性和阳性的预测值取决于该病的发病率。经过适当的群体筛查,发病率也显得更高,所有的诊断结果的准确率也更高。

    HAC诊断依赖于以下几个结果:(1)皮质醇生成增加;(2)下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)对糖皮质激素负反馈敏感性下降。单独测量皮质醇的基础值没有诊断意义。促肾上腺激素(ACTH)的脉冲式地分泌可引起皮质醇浓度的波动[23,24],这会导致某些时刻皮质醇浓度在正常范围内,而患有非肾上腺疾病犬的皮质醇的基础值有可能会偏高[22,25]。

    筛查试验通常包括:低剂量地塞米松抑制试验(LDDST)、尿液皮质醇与肌酐比值(UCCR)、ACTH刺激试验。由于所有测量方法均在1970至1980年间引入兽医界,研究小组认为应当重新界定这些试验值的临界值以及参考范围。原因如下:①不同文章中给出的皮质醇浓度参考范围不同;②近些年试验方法和仪器有所改变,但是参考范围并没随之变化;③关于参考范围研究的试验对象有很多不足之处,比如有些试验将HAC病犬与健康犬而不是怀疑患有HAC的病犬比较;④试验犬数量较少;⑤对照组使用非肾上腺疾病的犬即没有怀疑HAC的病犬。此外,目前越来越多病例在疾病较轻程度时就被发现,可能是由于对本病的意识增加了,以及动物发生轻微异常则被带至就诊。对于发病较轻微的病例,类固醇仅轻度升高,而之前已经做出的参考范围可能并不适用。

    HAC病犬的任何一个筛查检查结果都有可能表现为阴性。如果其中一个筛查试验结果是阴性但仍旧怀疑HAC,应当进行下一个筛查。如果不止一个筛查结果是阴性,则应开始考虑该排除HAC。还需注意,当犬患有轻度HAC时筛查结果可能均为阴性,如果临床症状继续发展,有必要在3-6个月后进行复查。

    2.1技术方面

    2.1.1皮质醇试验

    有多种方法可检测皮质醇浓度(比如:放射免疫测定RIA,酶联免疫吸附试验ELISA,化合光法)。在血清或者血浆中可测量总皮质醇(结合以及游离部分),尿液或者唾液中只有游离皮质醇被检测。但是根据研究小组所知,关于内源性皮质醇测定的数据并未在同行审阅期刊中发表,因此这些方法都不作考虑。

    不同试验测得皮质醇含量不同。从密西根州立大学主持的EQUAS项目可以看到,不同测定方法所测数据存在差异,比如化学发光免疫分析测量值高于RIA的测量值。不同实验室利用相同方法得出的测量值也不相同。据EQUAS  XXXV报道,27个实验室利用化学发光免疫分析得出皮质醇浓度范围是3.7 - 7.2 µg/dL(101-199 nmol/L),7个利用RIA方法在相同样本中测出皮质醇浓度范围是3.0 - 5.0 µg/dL(83-137 nmol/L)。

    2.1.2试管类型、样本类型、凝集时间以及稳定性

    不论是用玻璃还是塑料试管采集样本[26],无论样本是来源于血清还是血浆[26,27],采样后10分钟还是40小时再离心[27],皮质醇浓度都不受影响。血浆以及尿液中皮质醇较稳定,在4℃和25℃可以存放5天,但是血清中皮质醇在不同温度下浓度不同,与-20℃相比,在4℃、25℃、37℃存放时含量会减少[26]。总之,为保证样本中成分含量不受影响,研究小组建议离心后的样本在-4℃最长存放24小时或者在-20℃冷冻存放更长的时间。而尿液可以在4℃存放4天,-20℃可存放大于5天。样本应当尽快送检,任何样本均无特殊包装要求。

    2.1.3交叉反应

    由于各种类固醇(泼尼松龙,泼尼松,甲泼尼龙,氟氢可的松,可的松,氢化可的松)之间存在交叉反应,小组建议在犬最后一次类固醇给药和皮质醇检测之间间隔24小时。 然而,即使24小时也并不能完全消除糖皮质激素给药后肾上腺抑制的可能。

    2.1.4溶血和脂血的影响

    不同试验中的脂血和溶血对结果的影响不同。研究小组建议向发表文章的实验室咨询相关试验方法。

    2.1.5 HPAA以及药物作用

    许多药物影响人类HPAA的活动[27]。其中一些药物并不作兽用,但是胃复安、可乐定、丁丙吗啡、可待因、氯丙咪嗪、蛙皮素、去氨加压素也作为兽用药。除去氨加压素[28]外其他药物在兽医领域研究较少。

    外源性黄体酮[29]以及糖皮质激素会抑制HPAA。通过抑制的持续时间可判断合成类固醇的使用方法、剂量、类型(短效或者长效),但需注意不同个体对药物有不同的敏感性。

    2.1.6小结

    1)无特别的试验方法推荐。

    2)使用不同试验方法或者不同实验室采取相同试验方法测量的皮质醇浓度不同。每个实验室都应建立自己的判定参考范围,因此研究小组并未给出明确的参考范围以及临界值。

    3)采样后1小时内离心,立即冷藏或冷冻(存放时间更久),并且当天送检。

    2.2筛查试验类别

    2.2.1低剂量地塞米松抑制试验

    HAC的确诊与否取决于使用地塞米松8小时后皮质醇的浓度。在人医上,由于轻度的HAC对地塞米松的抑制作用敏感性更高,因此临界值有所下调[33]。研究小组建议即使没有一个临界点可以完全准确鉴别出所有HAC的病患,每个实验室也应当建立自己的判定临界值以及参考范围[34]。在兽医临床上,LDDST的敏感性和特异性的参考范围分别是85%-100%、44%-73%。

    一个“异常模式”,某5只患有垂体依赖型HAC犬在地塞米松刺激后,皮质醇浓度低于临界值而在刺激后的4小时浓度上升。由于这种模式高度怀疑HAC,因此有必要继续追踪诊断。

    2.2.1.1试验原理

    LDDST试验结果可反映HPAA对糖皮质激素的负反馈作用,这也是HAC代表性诊断方法之一。地塞米松在HAC病犬中的代谢速率快于正常犬,对地塞米松的抑制作用也并非表现为全或者无而是一个连续性的作用。疾病早期或者轻度患病的病犬通常表现轻微的抗性,随着疾病发展抗性也随之增强[32]。

    2.2.1.2剂型、剂量以及测量时间

    在最早关于LDDST的文章中,静脉注射(IV)0.01 mg/kg地塞米松可以区分健康犬和患病犬[37]。该实验将HAC患犬分别IV 0.01 mg/kg地塞米松磷酸钠以及0.015 mg/kg地塞米松聚乙烯乙二醇,注射完毕2、4、6、8小时之后[39],皮质醇浓度相似。比较这两种类型地塞米松,在分别以浓度0.01 和 0.1 mg/kg作用之后[44],皮质醇浓度没有差异。值得注意的是,需按活性成分计算地塞米松磷酸钠的剂量。根据Plumb‘s药物指南,1.3mg地塞米松磷酸钠与1mg地塞米松药效相当。

    2.2.1.3检查时间以及喂食的影响

    由于犬皮质醇分泌并没有固定的规律[23],因此研究小组认为采样的时间点不影响LDDST结果。喂食对于LDDST结果的影响尚不明确,但小组建议在做LDDST测试期间不要饲喂。除了脂血症需要禁食否则会影响皮质醇浓度外,其余情况没有必要禁食。

    2.2.1.4药物影响

    地塞米松主要由细胞色素P450 3A4代谢,它可增强相应酶的活性进而加速地塞米松代谢,会造成假阳性结果。含该细胞色素的人用药物包括卡马西平、苯妥英、利福平、巴比妥类以及St. John’s wort。在兽药领域,目前只有苯巴比妥类有涉及。尽管个别使用苯巴比妥治疗的犬没有表现地塞米松抑制作用,但是已有证据表明苯巴比妥类药物对LDDST结果没有影响[45-47]。

    2.2.1.5小结

    1)研究小组认为LDDST是筛查医源性HAC以外的HAC的良好选择。

    2)LDDST应使用0.01-0.015 mg/kg地塞米松磷酸钠或者地塞米松聚乙烯乙二醇静注,剂量应按活性成分计算。

    3) LDDST筛查可在一天当中的任意时刻进行,注意检测过程中不要喂食。

    4)在给药前以及使用4小时、8小时之后分别采血。

    5)HAC的判定依据是给药8小时后的皮质醇浓度。根据小组人员经验,正常犬在使用0.01mg/kg地塞米松4小时和8小时后,皮质醇浓度低于或接近目前的临界值。但是需要注意,应重新界定判定标准的新临界值。

    6)对于表现出“异常模式”的犬要进一步筛查。

    7)由于使用苯巴比妥类药物的犬与患有HAC犬在临床表现以及生化异常上表现相似,因此判定正在使用苯巴比妥类药物的犬是否患有HAC比较困难。如果给患病动物换另一种抗惊厥药物之后,其临床表现以及实验室指标异常仍然存在,有必要进行LDDST。如果不能终止苯巴比妥药物使用,对LDDST的检测结果需结合其他诊断方法谨慎分析。

    2.2.2 ACTH刺激试验

    2.2.2.1试验原理

    ACTH刺激试验是判定医源性HAC以及评估肾上腺皮质贮存能力的金标。但由于其敏感性较低,诊断自发性HAC更常用LDDST。

    所有类型的HAC使用ACTH刺激试验的敏感性为57%-95%,其中肾上腺肿瘤型HAC的敏感性在57%-63%,垂体依赖型HAC为80%-83%,特异性在59%-93[6,21,36,43,48-51]。

    2.2.2.2剂型、剂量以及给药方式

    目前市面上已有售合成的,包含ACTH前24个有生物活性氨基酸的多肽,比如Cortrosyn、Synacthen,他们之间的效能尚未做出比较。目前为止,Cortrosyn注射剂仅为静脉注射(IV)剂型。在18只健康犬使用250 μg Cortrosyn IM与IV后测得皮质醇浓度无差异[52]。在有些国家也使用复方ACTH进行该试验。已有的一项试验研究表明,使用复方ACTH(2.2 U/kg IM)与使用Cortrosyn(5  μg /kg IV)相比较,60分钟后测得的皮质醇浓度没有差异[53]。

    以下几种情况皮质醇平均峰值浓度无差异:健康犬给予Cortrosyn 250 μg IV或IM[54];健康犬和HAC病犬分别给予Cortrosyn 5  μg /kg  IM或IV[55];HAC犬给予Cortrosyn分别以 250 μg/只、5  μg /kgIV[56,57]。比较使用不同剂量的Cortrosyn(10, 5, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01  μg /kg)作用于健康犬,发现刺激产生最高浓度皮质醇的最低剂量为IV 0.5  μg /kg[58] 。分别给予健康犬长效Synacthen(250 μg/kg IM)和Cortrosyn(5  μg /kg IV),60分钟后产生的皮质醇应答效应相同[59]。但是HAC犬给予浓度低于5  μg /kg的Cortrosyn和长效Synacthen的效果未被评估。

    2.2.2.3采样时间

    给与犬5  μg /kg或250  μg /只 Cortrosyn  IV或IM后,皮质醇分泌峰值出现在60-90分钟[53-57]。IV  5  μg /kg第60分钟和90分钟,皮质醇浓度无差异[53,55,56]。健康犬分别使用4种复合ACTH(2.2 U/kg IM)后,第60分钟皮质醇浓度彼此相似,并且与使用Cortrosyn(5  μg /kg IV)浓度同样相似。然而60分钟以后皮质醇浓度差异十分明显[53]。

    2.2.2.4检查时间以及饲喂的影响

    犬分泌皮质醇并没有周期性规律,因此与LDDST相似,一天当中的任何时刻进行操作对结果都没有影响。除了患脂血症的病犬在测试前需要禁食外,其余都不需要禁食。

    2.2.2.5药物影响

    在人类医学中,血清素受体激动剂、孕激素、酮康唑、氟康唑会削弱皮质醇对ACTH刺激的应答效果,而普萘洛尔可能有增强的效应[27]。在兽医领域,任何形式的糖皮质激素[30]、孕激素[29]以及酮康唑[61]都会抑制皮质醇的分泌。据记载,使用苯巴比妥药物8周[62]或29[46]周的健康犬,或者使用1年[45]或2年[62]的癫痫病犬,对ACTH刺激试验没有影响。

    2.2.2.6小结

    1)ACTH刺激试验是诊断医源性HAC的金标,在自发性HAC病例中用处较少。

    2)一天当中任意时刻都可进行ACTH刺激试验。

    3)喂食对于ACTH刺激试验的影响尚不明确,但是研究小组建议在进行ACTH试验期间不要饲喂。

    4)由于需要严格把控药物的纯度和质量,仅推荐使用合成类ACTH,不推荐复方ACTH。

    5)Cortrosyn、cosyntropin注射剂以及Synacthen可交换使用。

    6)小组建议使用推荐药物5  μg /kg  IV,并在给予前以及给予后第60分钟采样。

    7) 长效Synacthen建议IM,但是小组认为该药物应在患HAC犬中检测过再使用。

    8)孕激素,酮康唑,糖皮质激素会抑制HPAA活性进而减弱ACTH应答。苯巴比妥对结果无影响。

    2.2.3联合使用地塞米松抑制、ACTH刺激试验

    该联合试验将ACTH刺激试验与高剂量地塞米松抑制试验相结合,分别用于HAC筛查和鉴别诊断。但是由于诊断结果以ACTH刺激试验为基础,所以此方法敏感性低于LDDST。

    2.2.4尿液皮质醇、肌酐比值(UCCR)

    2.2.4.1试验原理以及诊断准确度

    UCCR整体反映了皮质醇的生成以及在血液中浓度的波动。

    UCCR基准值测定可与高剂量地塞米松抑制试验一起进行。将二者联合使用的优势在于证实可能存在的皮质醇生成增加以及动物对糖皮质激素负反馈敏感性下降。

    兽医院随机收集到的一份尿液样本通过UCCR试验后,诊断出HAC的敏感性和特异性分别为:75%-100%[21,63-66]、20%-25%[21,63,64]。然而,对于体格检查和生化结果与HAC征象一致的犬,在利用下述的试验步骤后,发现2个UCCR基准值高于临界值的敏感性为99%(95% 置信区间,94-100%),特异性为77%(95% 置信区间,64-87%)[42]。而有些犬每日的UCCR浓度都存在差异,有些轻度病例UCCR的浓度可能某天尚在参考范围之内,而另一天可能有所上升。

    2.2.4.2试验步骤

    为避免动物应激影响试验结果[6],应在离开兽医院两天之后在家中收集尿样。尽管任何时候采样都可以[68],但更推荐晨尿。

    2.2.4.3药物以及并发病的影响

    糖皮质激素和其他药物,比如孕激素[29],会通过抑制内源性皮质醇的分泌从而降低UCCR值。苯巴比妥不影响UCCR值[47]。非肾上腺素疾病可能会引起内源性应激并增加皮质醇分泌。因此,出现高UCCR值但临床表现并不十分符合HAC征象病例要谨慎诊断。

    2.2.4.4小结

    1)UCCR是检测皮质醇分泌增多症的敏感性较高的试验方法。

    2)为避免出现假阳性结果,尿样应在兽医院就诊至少两天之后在家中收集。

    3.鉴别试验

    不同类型HAC的治疗以及预后不同,因此区分HAC属于垂体依赖型(PDH)还是肾上腺肿瘤型(AT)十分重要。由异常的ACTH分泌或者食物刺激而引起的自发性HAC情况十分少见。生化检查(犬ACTH或cACTH,LDDST,HDDST,UCCR试验所结合的地塞米松抑制)可以区分PDH和AT,但是没有任何一个试验是完全可信的。只有当筛查试验是阳性时才有必要区分PDH和AT。

    3.1内源性ACTH测定

    3.1.1试验原理

    对于健康犬和PDH犬,ACTH都是由垂体脉冲式分泌的激素[23.71]。尽管有一项研究表明犬血浆中ACTH浓度下午高于早晨[72],但尚未证明明确的ACTH浓度的周期变化规律。

    3.1.2试验方法以及诊断准确度

    免疫放射分析(IRMA)和化学发光免疫分析是已经验证的cACTH测定方法,但是后者较前者使用较少。cACTH不能区分健康犬和PDH犬,也不能用于HAC的筛查[73],但它是区分PDH和AT最准确的独立性生化试验。

    鉴别PDH与AT的准确度依赖于所用分析仪器的敏感性(见表-3)。cACTH试验最常见的问题就是低敏感性。一些PDH犬cACTH浓度接近或者低于敏感性范围,尤其是使用Immulite 1000 分析仪测定的结果。在一个关于HAC犬cACTH的大型研究中,使用固相夹心化学发光免疫测量(Immulite ACTH 测试板 和Immulite 2000 分析仪),显示出PDH和AT存在显著差异[75]。所有PDH犬的cACTH浓度都可以被探测,这可能与分析仪器的敏感性(5 pg/mL)有关。结果显示PDH犬cACTH浓度范围在6–1250 pg/mL,其中许多犬接近范围的下限。因此,敏感性较低的分析仪(Immulite 1000)通常区分能力较低。试验内以及试验之间的变化(比如cACTH下限浓度的增加),脉冲式的ACTH分泌以及样本的不正确处理都会使ACTH降解,增加PDH犬假性低值的可能性。

    表-3  HAC患犬cACTH研究结果(近10年)



    3.1.3检查时间

    无特定时间要求。

    3.1.4样本处理

    如果样本不能按要求低温保存,血浆中的蛋白酶则会快速分解cACTH。血液需要保存在预冷处理过的含EDTA的硅玻璃或者塑料试管中,并在15分钟内离心(理想状态为低温离心),然后将血浆转移入塑料管中并立即冷冻[74,76,78]。样本在分析前需一直冷冻,如果要将样本快速运入检测实验室,需备足量冰块确保低温。如果需要船载运输,需要在有干冰的环境下尽快送检。

    加入蛋白酶抑制剂理论上可避免ACTH被蛋白酶降解[74]。但是对于Immulite试验,蛋白酶抑制剂会导致ACTH人为减少,因此不推荐[76]。

    3.1.5试验结果不一致

    有时会出现cACTH结果与其他鉴别诊断结果不一致的情况。造成此现象的原因有可能是cACTH间断性的分泌,试验的敏感性低以及样本的降解。应激以及许多肾上腺异常的表现(如:皮质醇分泌型AT或PDH并发嗜铬细胞瘤,皮质醇分泌性PDH和AT)都会影响ACTH浓度。而ACTH分泌异常以及食物刺激性皮质醇分泌增多同样会引起不一致的结果[69,70]。

    3.1.6小结

    1)cACTH测量是最准确的独立鉴别试验。

    2)不同方法测量参考范围不同,每个实验室都应建立自己的参考范围。

    3)某些方法需要将试验敏感性考虑在内。

    4)正确处理样本至关重要。

    3.2地塞米松抑制试验

    3.2.1试验原理

    健康犬给予地塞米松后,会快速而持久地抑制皮质醇分泌。对于AT患犬,任何剂量的地塞米松都不会表现出抑制。PDH犬在使用低剂量地塞米松(0.01 mg/kg)后并不会适当地抑制ACTH的分泌,但是75%患PDH犬在作用高剂量地塞米松(0.1 mg/kg)后皮质醇浓度会降低。而其余25%患犬即使在给予更高浓度地塞米松后也不会抑制皮质醇分泌。这些没表现抑制的犬,很可能有大的垂体肿瘤[32,79]。

    3.2.2剂型、剂量以及检查时间

    HDDST操作与LDDST相同,将地塞米松剂量变为0.1 mg/kg即可,避免使用游离醇类的药物。

    3.2.3作为鉴别诊断的LDDST和HDDST

    在一项大型地塞米松抑制的研究试验中,利用181只PDH患犬以及35只AT患犬进行LDDST和HDDST[35]。尽管犬的分类十分严格,但仍有一些对米托坦敏感的AT犬被分到PDH组。用LDDST鉴别PDH的标准是在使用地塞米松4小时后浓度低于临界值或者< 50%皮质醇基准值,或者使用地塞米松8小时后< 50%基准值,但是大于临界值;HDDST测量标准为4小时和/或8小时后皮质醇浓度低于临界值或< 50%基准值。大约75%PDH犬满足LDDST或者HDDST的鉴别条件,有12%PDH犬不满足LDDST但符合HDDST检验标准。地塞米松抵抗(例如试验结果不满足上述任何一个鉴别条件)发生在其余25%PDH犬和所有AT犬。尽管没有后续的试验再次证明上述的结论,但是该大型试验提出的鉴别标准是可行的。在另一项关于40只AT犬的试验中,其中30只进行LDDST,28只进行HDDST,没有任何一只表现出地塞米松抑制。

    结合临床经验,研究小组认为出现地塞米松抑制的犬可诊断为PDH,但是出现对地塞米松拮抗、不表现抑制作用的犬可能患有PDH也可能患有AT。此外,这两个试验的临界值应当重新界定。

    3.2.4地塞米松抑制与UCCR

    使用地塞米松后血液皮质醇浓度降低可通过降低的UCCR值反映。连续两天在家收集晨尿以后,以0.1mg/kg剂量的地塞米松间隔6-8小时给犬口服3次,并且在隔天收集第三次晨尿。第三次UCCR值下降至<50%平均基础值,则为PDH[80]。但是如果没有出现抑制也不能确诊AT。在160只HAC患犬中(49只患有AT,111只患有PDH),72%患有PDH的犬UCCR值<50%基准值,其余28%PDH患犬有地塞米松抗药性。对于AT,最大抑制值是基准值的44%。

    3.2.5试验结果不一致

    抑制试验与其他鉴别试验的结果有差异的原因可能与造成cACTH试验结果不一致的原因相同。地塞米松的代谢速率的变化也会影响试验结果[32,82]。

    3.2.6小结

    1)地塞米松抑制试验有助于区别PDH和AT,如果发生抑制更有可能患PDH。然而判定的临界值需要更新。

    2)在LDDST和HDDST中即使均未表现出抑制也不能确诊AT,因为仍有约25%PDH患犬也不表现抑制。

    3)HAC患犬在LDDST试验中若皮质醇浓度<50%基准值,则可以确诊为垂体依赖型。

    4)如果LDDST未表现出抑制,那么有必要通过cACTH浓度以及B超进行进一步检查。如果这些办法都不可行,HDDST也是一个备用选择,因为只有约12%PDH病例可以通过HDDST检测出。

    5)LDDST和HDDST结果都不是完全可信。

    4.影像诊断

    HAC不能单独凭借影像手段(B超,CT,MRI)来诊断,必须结合激素的检查。此外肾上腺大小正常的影像不能排除HAC的可能性。

    4.1 X线检查

    HAC病犬X线影像可能出现腹部膨胀,腹部软组织对比良好,肝脏增大,胆囊增大,以及肺间质和气管的矿化[82]、真皮以及皮下组织有钙质沉着倾向等情况。小肝脏的影像在HAC不太可能出现[83]。AT通常由于团块或者组织钙化的作用可在X线中显影。

    4.2超声影像

    肾上腺大小是最有提示意义的诊断指标。但是由于肾上腺长轴偏离正中或背侧平面,它的影像可能是倾斜的并且测量出的大小也是有偏差的。也要考虑品种和个体的相对大小。

    超声可以评估AT大小以及可能存在的血管和软组织受侵袭的情况[85,86]。PDH犬通常可看到对称的,大小正常或增大的肾上腺[87],偶见轻微不对称的肾上腺[88,89]。而AT犬可能会出现以下情况:中度不对称,对侧肾上腺萎缩(肾上腺宽度<4-5mm),软组织结构被破坏。超声影像难以区分肾上腺大的结节增生和AT。尽管大部分AT为单侧高发,但是双侧肿瘤偶见[86,90,91]。

    当确诊为AT时,以下几种情况可能提示为恶性肿瘤:胸部X光片或者腹部超声可能看到转移,并通过超声辅助的活检可以确诊;肾上腺宽度>4cm。腔静脉以及临近组织受侵袭的情况可以通过超声来辨认,而CT[92]和MRI技术对于血管侵袭以及转移有较高的敏感性。通常即使做过组织病理学检查,辨别肿瘤是恶性还是良性也十分困难。每只犬在进行肾上腺切除手术之前都要通过超声、CT、MRI其中的一种或多种手段确认AT确实存在(并且对侧肾上腺萎缩)。

    4.3垂体造影

    垂体的影像为后续的治疗方案以及预后提供有价值的信息。从增生细胞较小的细胞巢到较大的肿瘤都属于垂体损伤。即使没有神经异常的表现也不能排除垂体大腺瘤(如出现肿瘤直径>1cm,扩张高出蝶鞍,或者垂体/大脑比值>0.31有可能垂体大腺瘤)[32,92]。

    由于垂体损伤可能比较小,CT和MRI造影可能会看到正常大小的垂体[32,88,94-96]。垂体后叶是直接(动脉)供血,而前叶则是通过垂体门脉系统间接供血,动态CT造影可以发现二者的不同。在垂体大小正常的犬静注造影剂之后,首先可以鉴别的是垂体后叶。这一过程称为“垂体冲洗”,它的消失意味着由于肿瘤的压迫造成垂体萎缩。造影剂可以区分并定位垂体前叶发病灶[97]。T1加权MRI影像下表现的背侧面占位以及神经垂体的信号强度下降同样提示细胞瘤存在[98]。

    小组并没有特定的垂体影像检查方法推荐,具体可根据操作的可行性以及想要获得的信息类型来选择。一些小垂体肿瘤发展一定时间后可能会变为大肿瘤,并且由于不论放射治疗还是垂体切除都对没有神经异常的小垂体肿瘤更有效果,因此小组建议诊断PDH时一定要进行垂体影像检查。如果临床症状表明可能有垂体大腺瘤时要进行影像检查来确诊;在进行垂体切除手术以及放射治疗前同样有必要进行垂体影像评估。

    皮质醇分泌型的AT和垂体肿瘤有可能同时发生[99],因此研究小组中的2名成员建议患AT时也要做垂体影像学检查。研究小组建议在之前的检查中出现不一致结果时要进行垂体影像检查(例如可看到AT存在,但是cACTH浓度并不低,对侧肾上腺>4-5mm不萎缩,或者部分受影响的肾上腺看起来正常)。

    4.4小结

    1)诊断性影像检查结果通常要结合激素检查谨慎分析。

    2)只有经过超声检查提示AT存在(以及对侧肾上腺萎缩)时,才能进行肾上腺切除手术。

    3)出现转移或(和)受到肿瘤团块侵袭或(和)肾上腺宽度>4cm,强烈提示恶性肿瘤。

    4)所有PDH的病例都建议做垂体影像学检查,其中部分病例必须进行垂体影像检查。

    5.潜在HAC

    不典型或潜在的HAC综合征的定义为“犬的病史、体格检查以及临床病理结果表现为HAC,但是LDDST,UCCR以及ACTH刺激试验结果没有明显异常”。研究小组倾向使用“潜在的”而不是“非典型”来形容此类型HAC,但在人类医学的文献中,潜在的HAC指的是没有表现出HAC典型症状的个体,如指代那些有亚临床或者不明显的疾病的个体。但由于潜在的HAC已经被人们熟知,所以仍旧用它来指代。

    就目前的理论(有可能是不正确的)认为潜在的HAC是由于肾上腺性激素异常分泌造成的,但是研究小组并不认同这一观点。在发表的其他文章中[100]也有支持或反对这一观点的讨论。

    诊断HAC的标准从来不能单独依靠皮质醇的基础浓度。也没有其他证据表明测量性激素是诊断肾上腺功能不全更有说服力的指标。因此以下讨论关注的是肾上腺贮存能力即ACTH刺激后的浓度。

    5.1诊断试验指征

    如果没有出现典型HAC的相关异常,则没有必要做潜在HAC检查试验。如果犬临床指标符合HAC,并且做ACTH刺激试验或LDDST时包括皮质醇基础值在内的所有浓度都低于参考范围,此时才有必要测量皮质醇前体和肾上腺性激素。如果排除使用过任何外源性糖皮质激素或者调控皮质醇合成的药物(比如酮康唑),则有可能存在性激素分泌性AT。超声看到AT影像可以进一步证明,但是没有看到也不能排除。孕酮、17-羟孕酮(17OHP)、其他性激素或者皮质醇前体都可能抑制垂体ACTH分泌并引起正常肾上腺组织萎缩。已有文献记录性激素分泌性AT与临床症状的因果关系 [103,104,107],但是PDH和性激素之间的因果关系尚待研究。此外,AT细胞可以进行去分化,进而失去激素合成通路中合成酶的能力。因此,性激素和皮质醇前体可能是激素合成的终产物。如果存在垂体依赖性“潜在HAC”,肾上腺皮质如何以及为什么调节类固醇合成尚不明确。

    因此,如果出现轻度的临床症状,小组建议等到进一步加重时再做HAC的诊断检查。使用一系列的性激素组合筛查将会比单独激素检查的敏感性和特异性更高。如果病犬出现中度或重度临床症状,则要进行超声检查。检查结果若是肾上腺正常,则要重新进行鉴别诊断;如果看到双侧肾上腺肿大,则要进行垂体CT或者MRI来鉴别是否有垂体肿瘤进而引发早期HAC。食物刺激导致的HAC也要作为鉴别诊断之一,这类动物禁食后的皮质醇浓度可能会变低。

    5.2性激素试验

    “潜在HAC”的诊断检查采取性激素浓度测定。建议测定敏感性和特异性更高的一系列性激素组合而非单独一种性激素。性激素浓度升高十分常见,其中有大约40%结果为雌二醇上升[108]。

    另一方面与健康犬相比,非原发肾上腺疾病患犬为了适应慢性疾病对肾上腺的长期刺激,性激素浓度可能更高。非肾上腺疾病犬中有14%[21]或36%[22]机率表现为ACTH刺激试验时的皮质醇浓度与HAC一致。没有肾上腺疾病也可以引起性激素浓度上升,并且性激素浓度假性升高更容易由非肾上腺疾病引起。在某研究中,ACTH刺激之后血清皮质醇浓度、17OHP、皮质醇前体浓度与肿瘤和HAC疑似病例均有明显相关性,这表明肾上腺活动增强既可以受肾上腺也可以受非肾上腺疾病影响,相应激素浓度也会上升。17OHP测量试验特异性仅有59%-70%[48,51,109],孕酮测量在某一单独测量中特异性为55%[51]。在6例患有嗜铬细胞瘤犬或非功能性肿瘤病例中,雄烯二酮、17OHP、孕酮、睾酮、雌二醇这些激素中的一种或多种浓度有所增加[107]。

    5.3其他理论

    小组承认有些病例满足“潜在HAC”定义中的相关症状。其中三个小组成员会选择在其他鉴别诊断都排除后检测性激素来诊断“潜在HAC”。

    目前对于疑似“潜在HAC”病例的解释还很少。首先,由于应当重新界定LDDST的参考范围以及临界值,这些指标的实际数值应当低于现有值,所以那些“潜在HAC”可能是典型HAC。那些症状轻微或者早期HAC病例,尽管结果在目前的正常范围内,但是可能并不在修正以后(更低的)参考范围内。其次,不同个体的敏感性有差异。 对于敏感性高的犬可能皮质醇浓度在正常范围内但表现出HAC相关临床症状,相应的这类病例应该成为“怀疑性HAC”。最后,几乎没有满足“潜在HAC”定义的类型,比如食物依赖性HAC。除上述之外不排除仍有其他理论来解释“潜在HAC”的存在。

    5.4临床病例

    在文献中只有14例病例符合该定义[101-104]。这些“潜在的HAC”均无明显的临床表现。

    尽管苏格兰犬急性获得性视网膜变性以及高磷血症表明与“潜在的HAC有关” [105],但是仍缺乏引起这一病症原因的有力证明。如果只考虑ACTH刺激后性激素浓度,超过62%视网膜变性犬不会出现单一的性激素浓度升高,也没有其他种类的激素浓度始终升高。患高血磷的苏格兰犬也没有出现性激素激素浓度升高。

    5.5小结

    1)性激素没有被证实可以引起“潜在HAC”。

    2)临床症状不符合典型HAC的病例通常也不符合“潜在HAC”。

    3)提示“潜在HAC”的一个指标是皮质醇浓度与HAC筛查试验结果不相称。

    4)性激素检查特异性较低。

    5) 发现AT并不代表HAC存在。考虑到性激素试验的特异性,在缺乏HAC临床症状时性激素检查结果推断要谨慎。

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