骨骼和软骨的肿瘤
骨骼和软骨的肿瘤
  • 肿瘤
  • 2014-01-08 10:16:00
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  • 骨骼的原发性肿瘤可能起源于骨组织的任意组织及任意部位,如骨膜、骨内膜或髓腔,最常见的肿瘤起始于骨骼的间充质组织和软骨组织,分别形成骨肉瘤和软骨肉瘤。

    最近一个月以来,连续收检到近十例送检骨骼肿瘤被确诊为骨肉瘤的病例,确实都是发生于大型犬,但是不同的是发生的品种却是大部分的书上都没有提及的萨摩耶犬和哈士奇犬,这可能是和现在国内饲养的犬中,这两个品种的犬饲养比例较高,并且这两种犬都是普遍活泼运动量大的犬有关,因此可能在国内的病例中表现出这两个品种的高发表现。另外也接到很多同行就这个部位的肿瘤提出的问题或是疑惑,因此综合了目前手头的一些资料,写出了这篇以介绍为目的的概念介绍性文章,希望能够有更多的同行就遇到的骨骼肿瘤病例提出更多的反馈和建议。

    流行病学

    骨骼和软骨的肿瘤在犬和猫相对并不常见,总体占所有肿瘤的不到5%。有报告的统计发生率为10万只犬中有7.9个该类肿瘤的病例。犬和猫的骨肿瘤常是恶性的,目前的统计称98%的该类肿瘤都为恶性;罕见良性骨肿瘤的病例。

    对于犬而言,体形/体重越大或是越重,四肢骨骼的肿瘤发生的几率也相应增大,而且主要发生于大型-巨型犬。因此由于体形的关系,原发性骨肿瘤在小于15 kg的犬上很罕见,而常见的品种有爱尔兰猎狼犬、大丹犬、罗威纳犬和圣伯纳犬。而且这样的肿瘤尽管也会发生于巨型品种犬的年轻犬,但骨肿瘤大都出现于中年至老年犬。有病例报告称雄性动物更容易发生这样的肿瘤,但是目前并未发现有足够的证据证实这种说法。

    原发性骨肿瘤在猫不常见。此种肿瘤常会出现在老年猫(平均年龄10岁),且没有性别或品种的易感性报告。出现在四肢骨的肿瘤要比出现在躯干骨更常见一些,而且最常发生于下肢。

    软骨的肿瘤在两种品种的动物都很罕见;不过有报告过出现良性和恶性的形式。

    病因

    大部分骨骼和软骨肿瘤的病因都不清楚。然而根据原发性恶性骨肿瘤(骨肉瘤占其中85%的比例左右)的发展模式可以提示在肿瘤发展过程中起主要作用的一些因素。原发性骨肿瘤易发于长骨的骨骺端,特别是桡骨远端、肱骨近端、股骨远端和胫骨近端,且前肢比后肢多发。前肢多发及随着体形的大小而发生几率提高的情况提示病因可能与负重有关。骨骼的早期快速生长发育期和由于负重受力而导致的应力作用,都可能导致微骨折的出现,从而都成为肿瘤发生的重要因素。在大型犬和巨型犬也存在遗传易发性的情况,罗威纳犬和圣伯纳犬均有报道存在家族多发性的情况,国内现在饲养的这两种犬相对少见,但是如同前言所述,对于大型犬的品种易发性问题,国内可能还需要进行更多的更长年限的病例数据统计分析,才能判断是否国内常见的品种是否同样具有这样的遗传易发性问题。肿瘤可能会偶尔发生于旧的骨折部位(特别是存在延迟愈合病史的病例)及在进行放射治疗时治疗范围内的骨骼部位。

    病理

    骨骼的原发性肿瘤可能起源于骨组织的任意组织及任意部位,如骨膜、骨内膜或髓腔。最常见的肿瘤起始于骨骼的间充质组织和软骨组织,分别形成骨肉瘤和软骨肉瘤。骨肉瘤是犬最常见的原发性骨骼肿瘤,大型犬发生的80-90%的骨骼肿瘤为此种肿瘤,而小型犬发生的50%的骨骼肿瘤为此种肿瘤。纤维结缔组织的肿瘤(纤维肉瘤)和血管组织的肿瘤(血管肉瘤)在骨骼部位并不常见。

    对猫而言,骨肉瘤是最常见的原发性骨骼肿瘤;纤维肉瘤则为第二常见。淋巴增生病变时(明显的多发性骨髓瘤)可能病变会侵袭到骨骼,骨骼也可能被其他软组织肿瘤所侵袭并成为其它恶性肿瘤的转移灶。可能会涉及到骨骼的肿瘤总结如表1。

    恶性

    原发性骨肿瘤

    起源于骨内的恶性肿瘤可见表1所列。在肿瘤的肿瘤体中,除了主要为骨和软骨的成分外,其中还会包含有纤维、血管和其它间质成分,而这些成分都可能发生肿瘤化的化生,并在骨内发展为肉瘤病变,如纤维肉瘤、血管肉瘤等。骨肉瘤是最常见的骨骼原发性肉瘤,大概有80-90%的骨骼肿瘤均为这种肿瘤。软骨肉瘤是犬第二常见的原发性骨肿瘤,大概占所有犬原发性骨肿瘤的5-10%;剩下的为其他类型的分化的肉瘤病变。

    骨肉瘤在组织病变模式和产生的基质数量和类型上具有很多种不同的表现。基于病变内主要的组织病理学特征不同,骨肉瘤又可被进一步分类为分化不良的成骨细胞样、软骨母细胞样、纤维母细胞样、毛细血管样、巨细胞样或混合类型肿瘤。

    与人的骨肉瘤不同,目前尚没有关于犬骨肉瘤的组织病理学分级的临床相关性的相关性结论。目前了解到比较具有相关性的因素是肿瘤发生的位置。如果是中央或髓质部分起源的骨肉瘤,其侵袭性和恶性程度要比起源于骨膜外(或皮质骨)的骨肉瘤(向皮质的骨膜生长并导致很小的皮质骨溶解)要高一些。但是目前也发现有些起源于骨外表,但却具有骨内性骨肉瘤的侵袭性和恶性特征的骨肉瘤病例,因此单纯依靠肿瘤的起源部位判断预后并不是完全可靠的指标。

    转移性的肿瘤及其他涉及到骨骼的肿瘤

    骨骼可能是某些转移性肿瘤的转移部位,而且癌变,特别是乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌都更倾向于转移到骨骼部位而出现疼痛和溶骨性病变。有多个病例报告报道称猫的原发性肺部腺癌倾向于转移到指/趾端。而多发性骨髓瘤和偶见淋巴瘤也会导致出现溶骨性病变。

    局部侵袭性软组织肿瘤常会侵袭到临近骨骼。牙龈的鳞状细胞癌常表现出邻近上颌骨或下颌骨的明显破坏,特别是在猫的起源于指/趾端的鳞状细胞癌会导致指/趾骨的完全破坏。起源于关节周围组织的软组织肿瘤也可能导致局部的骨质破坏。

    骨骼肿瘤的特性

    骨肉瘤是一种生长迅速、具有侵袭性和破坏性的肿瘤。它在骨内的生长会导致疼痛,并破坏到正常骨结构而导致骨骼脆弱,从而容易出现病理学骨折。肿瘤会倾向于沿着骨髓腔扩散,并可能侵袭穿透骨膜和深层筋膜而扩散到周围软组织,但是这类肿瘤罕见侵袭或穿透过关节的情况。

    如果是犬的长骨发生的骨肉瘤,则大部分是一种高度恶性的肿瘤,可能会在疾病的早期就发生转移。大部分病例当发现或诊断出原发性病变时就已经出现了轻度的转移。骨肉瘤的肿瘤细胞会经血液循环而发生转移,肺脏是最常见发生继发性肿瘤的位置。其他远距离转移位置还包括肾脏、肝脏、脾脏及其它骨骼。

    如果是在诸如颅骨这样的躯干中轴骨部位发生的骨肉瘤病变,则在生长率、发生率和转移率方面都会比长骨骨肉瘤为低。猫的骨肉瘤要相对低恶性一些,其转移率少于20%。

    中轴骨所发生的肿瘤所表现出的症状都是具有明显的位置特异性的。发生颅骨的肿瘤的唯一表现可能只是表现出伴有或不伴有疼痛的增大肿块,但发生在其它中轴骨部位的肿瘤可能在体格检查时肿块不明显,动物可能只会表现出与肿瘤相关的症状,或发生病变的骨骼塌陷后所引起的症状。例如:

    ◆口腔、下颌骨、上颌骨、眼眶骨发生的肿瘤可能表现出的症状为吞咽困难,张口时疼痛或眼球凸出。

    ◆鼻窦肿瘤可能会表现为鼻部有分泌物和鼻衄血。

    ◆脊柱的肿瘤可能会表现出神经症状。

    犬和猫的软骨肉瘤和纤维肉瘤一般是生长比较慢的肿瘤,且转移率比较低。骨骼的巨细胞瘤可能会是良性的,也可能是恶性的。

    副肿瘤综合症

    骨肉瘤或其它原发性骨肿瘤并没有特异性的副肿瘤综合症状。原发性骨骼肿瘤很罕见出现高钙血症的情况,但在严重的软组织肿瘤转移到骨骼的病例和在多发性骨髓瘤及淋巴瘤病例中,都可能发生高钙血症的表现。

    检查

    血液检查

    常规的血液学/生化分析对于诊断原发性骨肿瘤没有什么大的帮助。犬的原发性骨肉瘤可能会出现总血清碱性磷酸酶和骨-特异性碱性磷酸酶升高,但这个指标更多的为帮助判断预后的可能,并不能算作有意义的诊断性测试。

    影像学技术

    影像学对于诊断原发性骨肿瘤很有用。发病部位在影像学上可能存在多种表现:

    ◆溶解 –髓质骨和皮质骨都被破坏;这种情况可能是局部性的,也可能是弥散性的。

    ◆不规则新骨形成,通常呈针状且与发生病变的皮质骨成直角(呈“日芒状”表现),髓质区域有硬化,且病变的周围有新骨形成将骨膜顶起呈骨膜三角(Codman‘s’三角)的表现。

    ◆出现伴有或不伴有钙化的软组织肿胀。

    结合这些变化,及病史和临床症状,就可以在很大程度上得到高度怀疑骨肉瘤的临床建议。然而,“骨肉瘤”仍然是只有通过组织病理学才能做出的诊断结论,因此如果见到这样的影像学表现,所能做出的影像学诊断结果应描述为“原发性恶性骨肿瘤”。

    对胸腔进行影像学检查是进行临床分级的重要参考。对于四肢骨的原发性骨肿瘤而言,超声、CT和MRI的诊断意义很有限,但是如果是中轴骨的原发性骨肿瘤,这些检查结果则相对更为有用。

    如果是怀疑有骨骼的肿瘤转移性病变,则使用骨闪烁显像术比较有帮助,但是问题在于目前在国内没有相关的仪器和设备来进行这样的检查,因此对于怀疑有转移性的病变的骨骼肿瘤病例,进行详细的病史问诊和体检,并进行以各自条件能够进行的X光或是B超检查是更为实际的转移灶筛查方法。

    活检/细针抽吸

    细针抽吸细胞学对于诊断原发性骨肿瘤的诊断价值相对有限。可以考虑进行局部淋巴结的细针抽吸检查,但之前已经提到过骨肿瘤主要通过血源性的途径转移,局部淋巴结出现转移的情况非常少见。

    对病变进行活检以进行组织病理学检查可以得到确定性的诊断结果,但由于以下诸多原因,活检可能会具有诸多不足之处:

    ◆病变通常很坚硬或是具有骨性组织,这样的特性限制了可以选择使用的活检技术,而且在进行组织病理学检查前需要进行脱钙处理,因此得到组织病理学诊断的时间比正常样本稍有延迟。

    ◆具有较强侵袭性的肿瘤往往会存在出血和坏死;而且骨肿瘤中还往往会引起正常骨细胞的反应性增生,因此想选择一个具有代表性的区域往往会比较困难。

    ◆常需要对动物进行全身麻醉才能采样活检。

    ◆可能会存在病理性骨折的风险。

    尽管也可以使用开放性活检技术,但对原发性骨肿瘤进行活检最好的方法就是使用Jamshidi骨髓活检针采样活检。在每个不同的角度或不同部位都应采集2或3个活检样本以确保采集到代表性组织。但是从目前LABOKLIN中国实验室接收到的样本而言,活检针局部采样得到的样本的组织病理结果均不甚理想(平均每个病例送检的活检样本数量为4个),对于怀疑原发性骨骼肿瘤的样本,我们还是推荐使用开放式活检采样,如果是早期的骨肿瘤病例或是无法进行开放式活检的骨肿瘤病例,至少从5个或以上的不同骨肿瘤部位进行骨髓活检可能能够取得更好的效果。

    肿瘤分期

    可以使用X光片检查来评估原发性肿瘤的侵袭程度。有必要拍右侧和左侧胸片以评估肺部是否存在转移,但如果转移灶太小,可能X光片是无法检出的。闪烁造影技术(“骨扫描”)可以用于全面筛查骨转移的情况,并能够检出微小的病灶,但是如同前面所提,国内目前无法对动物使用相应的技术进行检查,因此如果初次检查未发现转移灶的情况,也应该提醒动物主人定期(3-6个星期)进行复查以求能够早期发现可能的转移灶病变的情况。

    可以根据世界卫生组织TNM(表2)分类法对原发性恶性骨肿瘤进行临床分期; 起源于其他部位的肿瘤,例如口腔的肿瘤,可以根据相关系统进行分期。

    治疗

    诊断出犬的四肢骨骨肉瘤后主要的难题在于是否对其进行治疗。对这种肿瘤的治疗措施非常有限,而且大部分病例不能改变病例最终会由于这种肿瘤而死亡的结果。患有骨肉瘤的犬常会因为疼痛而出现跛行。如果不能通过治疗原发性肿瘤来解除疼痛的话,那从人道主义的角度就应该考虑对动物进行安乐死。非类固醇类抗炎药可以进行短期止痛,以使动物主人有时间接受即将失去其宠物的现实。

    发生在身体其他部位,并且能够做手术切除的骨肿瘤可能会出现比较好的预后,因为这些肿瘤通常侵袭性较低,且转移的速度较慢。

    手术

    手术是治疗原发性肿瘤最有效的方法,但因为骨肿瘤本身所具有的局部侵袭性的特点,这就要求手术切除肿瘤需要进行包括肿瘤发生骨骼在内的大范围切除。对于某些发生于头骨部位或中轴骨部位的肿瘤可能比较适用这样的手术方案,例如可以进行半侧下颌骨切除术以切掉下颌骨内生长的肿瘤。而对于发生于四肢骨的骨肿瘤而言,如果进行大范围的切除,就可能需要考虑对发生肿瘤的肢体进行截肢手术。对于体重在45-50 kg以内的动物,进行单个前肢或后肢的截肢后动物能够很好的适应截肢后的变化,甚至有病例报道称更大体重的犬进行截肢后都能够很好的适应新的姿态变化。截肢可能是减轻疼痛和有效切除原发性肿瘤的唯一可能治疗的选择,但截肢后的动物存活时间仍然比较短,平均仅有3-4个月。因此可能就需要在手术前和动物主人就手术的目的进行明确的沟通,这样的手术可能并不是针对“治愈”原发性的骨肿瘤,而是为了提升动物在剩余时光中的生活质量和减少动物所承受的痛苦,否则如果动物主人带有不切实际的期望值,则可能造成之后出现相应的医疗纠纷或是信任问题。

    放射治疗

    放疗可能只对一小部分病例具有短期减轻疼痛的价值,并不能作为一种治疗原发性骨骼肿瘤的有效方法。对于非截肢性的四肢骨肿瘤手术,或是无法进行大范围切除的原发性骨肿瘤手术,可在手术前或手术后进行放疗以控制局部肿瘤的生长以利于取得更好的手术效果。但是这种方法的应用同样限于目前的国内技术水平和设备条件,放疗还是几乎没有办法进行的治疗方式,但是总体而言,原发性的骨骼肿瘤并不需要进行密切的放疗,因此对于放疗的问题,可以只是了解放疗在本类肿瘤治疗上的局限性,对有问到放疗可能的动物主人进行解释以消除他们的不必要的期待或是疑虑。

    化疗

    系统性化疗通常对于治疗原发性肿瘤的生长几乎没有效果,尽管已有病例报道称在手术切除前使用术前化疗的处理而暂时控制了肿瘤的生长,但是总体而言,放疗对原发性骨肿瘤的效果还需要进行进一步的研究评估。对肿瘤内或局部(四肢内灌注/动脉内)给予细胞毒的化疗药可能有一定的效果。如果希望阻止或至少延迟肿瘤转移的发生,那么可以考虑试用化疗进行尝试性的治疗(表3)。

    顺铂是治疗犬骨肉瘤的微小转移灶的最常用药物(但此药一定不能用于猫。猫的骨肉瘤病例完全不需使用这种药物,并且顺铂对猫具有高度的毒性作用)。顺铂对犬具有肾脏毒性,给药时一定要给予液体输注以防肾损伤。现在已经有存在很多种给予顺铂药物的方案,本文的目的在于进行简单的介绍,以让大部分医生有基本并容易记忆的印象,因此本文中并不会包括各种治疗方案的细节信息在内。对于实际需要治疗的病例,请参考相关的肿瘤化疗专科书籍的相应章节。

    使用卡铂的剂量是300mg/m2,每21天一次,循环4次。尽管卡铂比顺铂更贵,但其肾毒性更小,且在给药时可以不进行利尿处理。

    未发现术前辅助化疗在预防软骨肉瘤或其他骨肉瘤的转移方面存在任何意义。

    其他方法

    已有使用脂质体包埋胞壁三肽的非特异性免疫治疗来对截肢后的犬骨肉瘤病例进行治疗的病例,其使用结果显示使用这样的药物的犬比仅接受截肢具有更长的存活时间。但国内所面临的情况是我们无法使用到这样的新的药物,特别是这样处于实验阶段的药物或是治疗方法,因此还是如同放疗一样,我们了解这样的药物和方法的存在,可以选择告诉可能会希望知道或是网上查找资料有看到的动物主人以解决他们的疑惑。

    预后

    犬四肢骨的骨肉瘤预后通常普遍不良。90%的病例在原发性肿瘤出现症状或得出诊断时已经出现微转移的情况,而且无论使用什么方法治疗,几乎所有的患畜最后都会因为肿瘤转移和/或局部肿瘤复发而进行安乐死。

    猫患有骨肉瘤的预后相对好一些,因为猫的此种肿瘤侵袭性相对较小,且转移的风险远远小于犬的同样病例。

    犬和猫的中轴骨发生的骨肉瘤通常要比长骨的骨肉瘤侵袭性要小一些,尽管对此种病例进行长期随访确实有些肿瘤最终会出现转移,但如果可以有效治疗原发性肿瘤,治疗后的存活时间一般可以超过12个月。

    骨骼的血管肉瘤也是高度恶性的,但这种肿瘤比其它起源于骨骼的肿瘤其预后较好。软骨肉瘤发生转移的速度比较慢,而且如果发生在诸如肋骨这样的部位,进行肋骨摘除手术后可能完全治愈病变,或至少可以延长存活时间。而对于骨骼部位发生的纤维肉瘤病例,切除后也能够得到治愈的效果,但是要注意的是也有病例报道称这种肿瘤也有可能发生转移的情况。


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    本文作者

    陈宇驰

    南京农业大学硕士研究生,2008-2009在欧洲三大兽医实验室之一的德国LABOK..
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