犬甲状腺机能减退(Hypothyroidism)(二)—诊断
犬甲状腺机能减退(Hypothyroidism)(二)—诊断
  • 普通内科
  • 2011-12-22 05:42:29
  • 来源: 刘欣
  • 甲状腺机能减退的诊断是一种临床性的诊断。当在临床方面怀疑存在甲减时,需要实验室结果的支持或者排除,决不能只根据实验室数据确诊此病。

    甲状腺机能减退的诊断是一种临床性的诊断。当在临床方面怀疑存在甲减时,需要实验室结果的支持或者排除,决不能只根据实验室数据确诊此病。首先应该先了解哪些药物和疾病可能影响甲状腺的功能和甲状腺的实验室结果。即使没有外界的影响,实验室的结果也不可能完全准确。因此结合临床方面的诊断尤其意义重大。在上述背景下,制定出的实验室计划才会合理和准确。通常的流程如下:
    ●  临床表现甲减症状。
    ●  调查是否正在服用影响甲状腺功能的药物,如果是,停药后延期检查。
    ●  通过常规生化检查和血液检查,以及其他辅助(如影像学)检查,排除甲状腺机能正常的病态综合征(ESS,euthyroid sick syndrome)。
    ●  适合做甲状腺功能检查时,首先做一线甲状腺试验——血清总T4和TSH的检测。
    ●  如果结果不明确,要么等6周后再重新做相同检测,要么做二线诊断试验——平衡透析法的游离T4或抗甲状腺球蛋白自体抗体(TgAA)的检测。
    ●  如果结果依然不明确,最好继续等待时机重新检测。如果没有更多的诊断试验可以选择,同时高度怀疑甲减,可以选择治疗性诊断。

    1. 常规生化和血液检查

    在人和犬的甲减中都有不少病例有伴有生化功能和血液的异常。例如高血脂症和贫血。当二者同时出现时,对提示甲减的存在很有意义。但是很多ESS也会发生类似的异常。因此,生化和血液的检查主要是为了排除ESS。有研究发现甲减和ESS具有相似的临床症状,实验室检查通常会发现胆固醇和λ谷氨酰转移酶(GGT)的升高,以及红细胞和中性粒细胞数量减少。

    1.1 甘油三酯和胆固醇

    甲减既能减少脂质分解,也能减少脂质合成。但是对前者的影响程度更大,使脂质在净能循环中更多蓄积。主要是高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的蓄积,可能还涉及极低密度脂蛋白的蓄积。78%的甲减犬存在高胆固醇血症,高甘油三酯血症的出现率为88%。但是还有一些内分泌病也存在高血脂症,例如糖尿病和肾上腺机能亢进。甲减带来的高血脂症升高幅度较大,临床上出现胆固醇增高到>20mmoml/l的情况不常见,如果超过可以着重考虑甲减。

    1.2 贫血

    40-50%的甲减犬存在轻度正红细胞正色素性贫血。这是身体外周代谢活性下降,以及组织需氧量下降的结果。贫血程度能够反映甲减的持久程度。通常甲减表现轻度贫血,红细胞总数:5.0-5.5×1012/l,有时是参考范围内的底值。甲减不会发生血液凝集病,但是要注意杜宾犬可能并发这两种疾病。甲减时的贫血属于非再生性,如果贫血时血液再生能力明显,则要考虑其他疾病或并发症的可能性。

    1.3 肌酸激酶

    血液肌酸激酶(CK)升高可能会出现在35%的甲减犬身上。原因不甚明了,因为肌病毕竟只是甲减少见的症状之一,也有人认为CK可能是血液清除率降低的缘故。然而ESS同样存在35%的CK升高,因此CK对于甲减的诊断意义不大。

    1.4 肝酶

    轻度肝酶升高,特别是ALP(碱性磷酸酶)和GGT,在甲减犬的出现率接近30%。推测这可能是甲减造成的肝脏轻度脂质沉积的结果。同样,在ESS中也会广泛存在肝酶升高,所以诊断价值不大。如果肝酶,特别是ALP明显升高,则应重点考虑肾上腺机能亢进。

    1.5果糖胺

    这项试验一直比较广泛应用于人甲减,在犬身上主要用于检测糖尿病。在甲减病例中果糖胺升高主要是由于蛋白转化减少,而不是受血糖的影响。一项研究发现,排除糖尿病后,果糖胺可以做为可疑甲减的辅助筛查试验。典型犬甲减的果糖胺值位于参考值的顶部,接近300μmol/l,据此可以看出甲减犬的果糖胺不会大幅升高。当然不能单独依据此项检测诊断甲减,最好将其用于初期诊断没有明确结果的时候。在某些病例,连续性的果糖胺检测值能够支持甲减诊断。

    2 内分泌试验

    2.1 甲状腺生理

    理解甲状腺素的制造和控制机理是正确执行诊断试验的基础。

    甲状腺的合成

    甲状腺生成碘化物并将其释放入血液。其中只有T3和T4具有明显的生物活性。所有T4都来自于甲状腺的合成,相比而言只有不到一半的T3来源于甲状腺,其余的靠外周——例如皮肤、肝脏、骨骼肌和肾脏的T4脱碘合成。因此T4的本质是“前激素”。20%的T3存在于循环,其余的均存在于细胞内。T3的生物活性是T4的3-5倍。

    甲状腺素的输送

    在血液中碘化钾腺氨酸主要与血浆蛋白结合,是维持游离甲状腺素足够储备的唯一方式。犬只有少量的没有结合蛋白的游离T4,占全部甲状腺素的0.1%,而游离T3占1%。这个比值明显高于人。犬的总T4浓度大大低于人,但是由于犬的运载蛋白浓度和蛋白亲和力低,使犬和人的游离T4的绝对值几乎一样,致使犬游离T4 的比值升高。上述原因使我们不能拿人的总T4测试直接用在犬上。由于犬甲状腺素和运载蛋白之间的亲和力较低,相比于人来说甲状腺素的更新速度较快,例如犬T4的半衰期是10-16个小时,而人是7天。

    控制甲状腺素的生成机制

    血液中的甲状腺素浓度受负反馈机制调节。在TRH的刺激下,垂体后叶合成和分泌TSH。血清TSH浓度提高可以刺激甲状腺素的合成和分泌。TSH的分泌主要受到循环游离T4的负反馈的抑制,游离T4能够进入垂体,并且脱碘为T3。神经肽和神经递质,还包括多巴胺和生长抑素形成复杂的网络,也会调节TSH的释放。甲状腺素也能抑制TRH的释放,进而抑制TSH和甲状腺素的分泌。

    2.2 实验前的准备

    判读甲状腺素试验结果时,最主要的是先排除ESS和药物治疗的干扰。因此在执行犬甲状腺功能试验的之前,应该先进行如下两步:

    调查犬最近或正在进行的药物治疗

    多种常用药都能对甲状腺功能造成深度影响,改变甲状腺的试验结果。在临床中许多需要鉴定甲减的病例,之前可能都由于皮肤病接受多种药物的治疗,例如糖皮质激素或磺胺类的抗生素在皮肤病治疗中很常用。这些药物不仅干扰甲状腺试验结果,而且还可能导致与甲减相似的临床症状。因此实验前必须停用这些药物。停药时间应该根据不同药物的特性、用药剂量和持续时间。通常建议停用糖皮质激素等干扰药物6周。只有这样延期的检测才能彻底排除药物的干扰。但是对于那些不可能停药的病例,只能在检测时考虑到这种干扰,选择最合适的、对结果影响最小的试验方法。

    调查和排除ESS

    排除ESS有时非常麻烦,甚至正是为了鉴别ESS和甲减,有人才选择做甲状腺功能检测的。其实排除ESS主要需要临床调查,经常是调查了病史后就能发现完全不需要甲状腺检查了。如果存在ESS时做甲状腺检查很难确诊甲减。当ESS发生时,经常发现ESS越严重,甲状腺素的降低程度越大。

    2.3 总T4

    诊断犬甲减的主要依据是基础的血清总T4,它一直是很好的一线诊断试验。不利和有利因素见下表:

    2.3.1 T4的诊断意义

    当发生甲减时,犬的血清总T4值会下降得到一致认可。很多早期研究发现有4%甲减犬T4值在参考值内或高于参考值。问题是当T4的诊断敏感性确实高于95%的时候,其特异性却不超过70%。

    2.3.2 甲状腺正常时T4值降低的原因

    一些原因导致T4的特异性较差。比如,ESS和某些药物对T4的抑制效果可能很严重。糖皮质激素介导的TSH抑制、减少血清甲状腺素结合蛋白和改变外周激素代谢能够导致T4下降。可能是ESS生成更多的的细胞因子释放到血液中,例如:白介素和TNF(肿瘤坏死因子),都会引起T4的抑制作用。

    ESS的效应已经得到广泛认可,其中最著名的当属肾上腺机能亢进、肿瘤、糖尿病、肾上腺机能减退、肾衰、肝病、脓皮病和其他重症疾病。对甲状腺抑制的程度能够反映疾病的严重性。代谢性疾病发病程度越轻,对甲状腺功能的影响越少。之前的关于人和猫的研究认为,ESS的预后与总T4的抑制程度有关。

    兽医临床上的一些药物会改变甲状腺素的代谢,抑制T4的浓度,例如糖皮质激素、抗癫痫药、非甾类抗炎药(NSAIDs)和增效磺胺。当需要进行T4检测时,需要停用这些药物,详见下表:

    健康状态下机体的生理机制也能降低总T4的浓度。健康犬的T4值在一天中存在波动,有时可能低于参考值。但是这种变化在24小生理周期中没有发现规律,因此也无法推荐采样的合适时间。

    中大型犬的某些品种天生总T4值就比其他犬种低。尤其是猎犬类,例如灰猎犬、猎狼犬、东非猎犬。

    临床中需要评估甲减的恰恰是老年犬,因此要格外注意年龄也是影响血清T4值的因素。中年犬的总T4值通常在参考范围的中间,而老年犬的在参考范围内的低值。

    总T4值的变化没有发现明显的性别易感性,但是在母犬发情的孕酮主导阶段,总T4值会升高,达到参考范围的高值。这种增高没有临床意义。

    2.3.3 甲减时T4值增高的原因

    TgAA是抗甲状腺球蛋白自体抗体,是发生淋巴细胞性甲状腺炎时产生的一个抗体亚群,针对的是甲状腺球蛋白分子表面的抗原决定簇。其中抗T4的自体抗体是T4AA,抗T3的抗体是T3AA。甲状腺素的测定都是免疫性测定,试剂使用抗体,血液本身的TgAA能够与实验中的抗体竞争,影响测定结果。实际的调查发现,1-2%的样本受到TgAA的影响会使本来是低值的T4升高或正常,而使8-9%的测定值更低。TgAA本身没有很大临床意义,只有当怀疑其干扰了T4的免疫检测时才显得重要。当循环中的TSH值升高,同时总T4值在正常范围,最好进行T4AA的检测。当T4AA检查无法进行时,也可以用TgAA或游离T4的检测替代。TgAA增高可以间接证明T4抗体的干扰,而平衡透析法检测游离T4的过程不会受到抗体的干扰。

    2 内分泌试验

    2.4 犬TSH(促甲状腺素)

    理解甲状腺素的制造和控制机理是正确执行诊断试验的基础。血清TSH浓度试验对于犬甲减的诊断是一项较新的测试。对于原发性甲减,异常的负反馈使垂体合成和分泌血清TSH的浓度升高。由于大多数甲减犬为原发性甲减,所以甲减通常存在循环血中TSH浓度升高的情况。此特点可以帮助鉴别其他ESS(甲状腺机能正常的病态综合征)。但是不能单独做为鉴定甲减的检验项目,而且20%的甲减犬TSH正常,某些药物和疾病也会造成TSH升高。TSH参考值的高限约0.6 μg/l,当其升高时,通常会达到1-3 μg/l。目前为止对TSH浓度的检测研究不多,当出现TSH异常升高时,有人推断应该是甲状腺机能早期障碍,甲状腺素浓度降低制造负反馈效应,使垂体代偿性制造过多TSH的结果。但是随着甲状腺的持久性损伤,垂体对TRH(促甲状腺素释放激素)的刺激敏感性下降,更多见TSH低值的现象。

    通常使用化学发光法、免疫放射测定和ELISA检测。当数值很低时,敏感性会下降。鉴于TSH的检测敏感性和特异性都是80%,当前公认将TSH和总T4联合检测是甲减的一线诊断试验,其检测特异性可以提高到 > 95%。游离T4和TgAA是甲减的二线诊断试验,这样的试验可以区分绝大部分犬是甲减还是ESS。联合TSH和总T4做为甲减一线诊断试验的结果判断见表1。

    2.5 游离T4

    游离T4是总T4中能被组织利用,具有代谢活性的部分。理论上说,游离T4的检测能最准确地评估细胞层面上的甲状腺状态。犬只有少量的没有结合蛋白的游离T4,占全部甲状腺素的0.1%。犬的总T4浓度大大低于人,但是由于犬的运载蛋白浓度和蛋白亲和力低,犬和人的游离T4的绝对值几乎一样,就使犬游离T4 的比值升高比人高,因此犬游离T4的检测价值比人的高。与总T4相比,游离T4很少受到ESS和药物的干扰,当其浓度降低时,甲减的可能性较高。但是检测游离T4需要使用平衡透析法,价格较贵。而且某些严重的ESS和特殊药物也能造成游离T4的下降,早期甲减犬可能存在正常低值的现象。

    平衡透析法检测主要有两个步骤:①透析膜可以滤过游离T4,并阻止结合蛋白的T4和T4抗体的滤过;②对透析液进行超敏T4放射免疫测定。此项检测耗时24-48小时,因而成本较高。任何非透析测试方法都不能直接检测游离T4,其判读价值最多等同于单独检测总T4。

    理论上说,游离T4不会受ESS影响。因此其诊断特异性>90%,显著高于总T4,即游离T4降低很少出现假阳性结果。但是其检测的敏感性约80%,低于总T4,即比T4更容易出现假阴性结果。因此将游离T4做为甲减的二线诊断试验,就可以避免其敏感性较低的缺点。检测游离T4特别适合总T4降低,TSH在参考值范围内的情况,游离T4为低值,即可诊断为甲减,游离T4参考值内则为ESS。

    早期甲减犬出现正常低值,即游离T4值偏低,但是仍在正常范围内,可能是由于在甲减发病早期,机体试图保留足够的游离T4的结果。有研究发现,游离T4为正常低值时,甲减患犬的甲状腺储存组织比游离T4真正降低时多。

    尽管游离T4不会像总T4那样容易受药物影响,但是严重的ESS和有些药物还是能使游离T4降低。特别是长期服用抗癫痫药—苯巴比妥时,最好停药后再检测。由于此类药物客观上很难停用,在这种条件下判读游离T4的结果要非常谨慎。同样的,肾上腺机能亢进和补充糖皮质激素也会造成游离T4降低。

    2.6 甲状腺球蛋白自体抗体(TgAA)

    甲状腺球蛋白是大分子量的糖蛋白,是甲状腺中的正常成份。TgAA是抗甲状腺球蛋白自体抗体,是发生淋巴细胞性甲状腺炎时产生的一个抗体亚群。目前已经有商业实验室提供犬特异性方法检测TgAA。其阳性结果可以证明存在甲状腺病,但是不能用于评估甲状腺功能,当出现阴性结果时也不能排除甲减。

    不是所有甲减犬都会出现TgAA升高,即使升高,随着时间的推移也会转化为阴性结果。所以阳性结果能强烈提示甲减存在,而阴性结果不能排除甲减。
    由于不能用于评估甲状腺功能,此项检测不能单独使用,只能作为其他试验的辅助项目。在总T4或游离T4降低,同时TSH在参考值内的情况下,TgAA结果阳性才能非常有意义。另外,TgAA不会受到药物的干扰,因此可以做为甲减的二线诊断试验。

    大约三分之一强的甲减犬存在TgAA阳性。阳性结果与犬的年龄和品种有关。TgAA阳性峰值出现在4-6岁的甲减犬中,随后逐渐下降,推测是甲状腺组织萎缩和纤维化,对抗原刺激的反应降低的结果。大于10岁犬出现阳性结果的可能性很低,因此老年犬不适合检测TgAA。而有些品种存在淋巴细胞性甲状腺炎时,会产生大量TgAA,例如英国赛特、大麦町、贝生吉犬、拳师、古牧、金毛和喜乐蒂。因而此项检测用于评估这类犬种很有价值。当面对4-6岁犬、并属于上述特殊品种时,同时又需要做二线诊断试验,选择TgAA可能比测游离T4更合理。

    TgAA也被用于筛查健康犬中有甲减倾向的犬只,阳性群体不能做为种犬繁殖。一项研究发现,TgAA阳性的健康犬,在一年后,有5%发展为甲减,15%出现了使甲状腺功能减退的其他疾病。

    2.7 其他诊断试验

    T3的产生近一半是甲状腺分泌,一半是T4脱碘形成。而脱碘过程很大程度上会受到ESS干扰。因此T3结果比总T4更不特异,通常不会在临床中用于检测甲减。

    TSH反应试验是传统意义上的金标准,但是试剂很贵,很难买到,通常只供给研究机构。而且测试时需要麻醉犬,非常不适合临床应用。

    如果诊断试验结果多次模棱两可,而临床症状高度吻合甲减,可以考虑用左旋甲状腺素治疗性诊断(表2)。但前提一定是不存在其他疾病。给药一周后,检测总T4和TSH,用以评估药物剂量是否合适。用药后明显临床症状改变,可以进一步证明甲减可能性,如果再加上停药后病情复发,基本可以确定。然而,有些人为了避免诊断试验的麻烦和费用,选择直接进行治疗性诊断,随后等着看会发生什么,这是应该杜绝的。左旋甲状腺素过度补充会带给机体甲亢的风险,尤其对大型犬更容易继发甲亢,而且停药后会造成暂时的甲状腺功能抑制。观察用药反应也难以帮助鉴别甲减,因为即使不是甲减,也可以看到毛质差、季节性脱毛、多发性神经病变的改善,因为甲状腺素可以让脂肪酸进入皮肤,使某些症状得到暂时改善。再诊断其他疾病需要停药后6-8周再测,延长了了诊断时间。长时间补充甲状腺素会造成甲状腺萎缩,使疾病的判断复杂化,更难得出准确诊断。最后可能更费钱和费时。


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    本文作者

    刘欣

    临床兽医博士,北京市兽医行业特殊贡献奖获得者。北京市宠物医师继续教育..
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